本文作者：hyzhou
1 月 9 日，国家药监局发出了 2023 年第一份针对药品的黑框警告，对胸腺肽注射剂（包括注射用胸腺肽、胸腺肽注射液和胸腺肽氯化钠注射液），明确胸腺肽可导致过敏性休克甚至死亡[1]。
图源：国家药监局官网
黑框警告（Black box warning），最早被美国食品药品监督局（FDA）所采用，用来警告某种药品有严重的或威胁生命的不良反应，是 FDA 所能做出的对上市药品最为严厉的警告。而在 2022 年整年，我国国家药监局仅发出了一次黑框警告。
除黑框警告外，注射用胸腺肽也在一些地区的重点监控用药、医保清退目录里榜上有名。
「我们这边基层医院的很多医生护士都在打，还有人直接从厂商进货，给家人和邻居打。进价 60 元一支，可以卖到 90 元一支。在前几个月疫情较为严重的时候，这款药更加行俏，卖到 100 元一支都不一定有货。」南部一家县级三级医院医生林伟（化名）觉得，临床上的使用并没有因此减少。
被争抢的「神药」
据林伟所述，虽然胸腺肽隶属处方药，但供应商供货时并不要求其提供处方，「他们只要拿到钱就行。」
开始的时候，这样直接从厂商进货打药的形式只在医务人员家庭中流行，时间长了，周围的邻居也慢慢地传了开来，在当地形成了一种「胸腺肽热」，「有钱的家庭都争相打药，但因为胸腺肽是处方药，即使拿到了注射用胸腺肽，如果没有处方，当地的诊所也不愿意打。久而久之，就出现了医务人员从供货商拿药，私自卖给患者并为患者注射的情况。」
林伟说，某品牌的胸腺肽注射剂进价为 60 元一支，「转手价」为 90 元，按每周 2～3 次计算，每人每月需要 1000 元以上，「这个价格并不是每个家庭都承担的起，胸腺肽已经算是一种『贵妇药』。」
本身，胸腺肽是一种具有免疫调节能力的多肽，存在于多种组织，因其最早于胸腺组织被分离出来因而被命名为胸腺肽[2, 3]。胸腺肽通过激活激活 toll 样受体起到激活适应性免疫的作用，由于其激活适应性免疫的特征，胸腺肽也被用于疫苗辅剂加强疫苗的作用[4]。
胸腺肽与胸腺法新因其激活适应性免疫的特点，被广泛应用于临床，常常被当做辅助药物使用。乙肝与丙肝曾经是胸腺肽的适应症之一，但随着直接抗病毒药物的问世，胸腺肽已不作为一线治疗治疗乙肝与丙肝[3]。
目前，胸腺肽在美国的主要用途为为因恶性肿瘤化疗而产生免疫低下的患者提供辅助治疗。研究显示，使用胸腺肽辅助化疗或放疗可以显著提高非小细胞肺癌患者的生存率[5]。
图源：参考文献[3]
「此前在新冠患者治疗过程中，我们会检查患者淋巴细胞亚群的情况，如果指标很差的话会询问家属，是否给患者使用胸腺法新。一般都是开处方，让家属自己去外面的药方购买。」华东地区一家三甲医院的医生莫夕（化名）说到。
不过，虽然胸腺肽在一些免疫失调疾病中取得了一定的疗效，但对于健康人群是否有必要通过胸腺肽来提高免疫力这一问题，目前尚无大规模的临床研究。国内外胸腺肽说明书中，均无「健康人使用」这一适应症。
而针对基层医院对其趋之若鹜的现象，林伟认为其并非必然：「疫情刚开始广泛流行的时候，大家都十分恐慌，看着别人有在打自己也就跟着打了，有点病急乱投医的意思。打完之后发现，好像确实新冠的症状比别人轻一些，也就想要一直打下去。」
莫夕并不反对这样的做法，「此类药物对于部分患者确实存在积极作用，临床上没怎么见到不良反应。对于有需要的患者，我们就会应需开具，毕竟药物也不贵，50～60 一支。」
除此之外，林伟在临床也遇到过主动要求使用胸腺肽的患者。「有时候会遇到一些早期恶性肿瘤术后的患者，即使并不需要化疗或放疗，也会要求使用胸腺肽增强免疫力，防止肿瘤复发。」林伟回忆，大部分的患者都是经他人推荐，「刚开始的时候我还劝病人几句，因为没这个必要，但当有的病人反问，『不吃这个药，复发了你负责吗』，当下确实很难沟通。」
主动要求的，有时不止患者。「有些老年人听说胸腺肽可以提高免疫力，也会找上门来开胸腺肽的处方。因为胸腺肽一般是自费用药，我们开处方也没有那么困难。病人的家属强调，人老了经不起一点风吹草动，还是打了安心。我们也就睁一只眼闭一只眼，给老人开上胸腺肽的处方。据我所知，还有一些有关系的患者会直接找认识的护士帮忙打，连处方都不用。」
站在患者教育的这一面，林伟总是觉得力不从心，但站在临床的那一面，林伟更多的是焦虑：胸腺肽真如坊间流传的，百利而无一害吗？
争议：被医保清退、黑框警告
一个多月前，国家药监局公告修改胸腺肽注射剂说明书，增加严重过敏反应/过敏性休克的黑框警告，并建议注射胸腺肽应在有抢救条件的医疗机构使用。在此之前，胸腺肽也是国家重点监控合理用药药品目录的常客；2022 年，江苏已对注射用胸腺肽从医保目录中清退。
从机制的角度出发，胸腺肽是一种牛胸腺提取物，注射胸腺肽易引发过敏反应，国家药品不良反应监测中心最早已于 2007 年通报过胸腺肽注射剂引发过敏性休克的情况。
根据国家药监局报道，2003 年至 2011 年 4 月 30 日，国家中心共收到怀疑药品为胸腺肽注射剂的不良反应/事件报告 5459 例，其中严重病例 1326 例，占 24.29%，且严重不良反应均与过敏反应相关[6]。也因此，国产某胸腺肽注射液说明书要求，对于过敏性体质者，注射前应行皮试[7]。
除过敏性休克外，胸腺肽的其他不良反应可以被大多数患者耐受，常见的不良反应包括发热、乏力、肌肉酸痛等[8]。
针对胸腺肽不合理用药的报道可追溯至 2011 年，主要表现为超剂量使用及超适应症使用[6]。胸腺肽注射剂药品说明书推荐使用剂量为每次 20～80mg。国家中心数据库病例资料显示，使用剂量 80mg 以上的病例达 45.16%，最高达 600mg/次。
此外，胸腺肽注射剂说明书提示胸腺肽主要用于各种原发性或继发性 T 细胞免疫缺陷、自身免疫病及肿瘤的辅助治疗。国家药监局特别指出，预防免疫力低下、预防非典型肺炎等为超适应症用药[6]。
图源：参考文献[6]
而对于胸腺肽是否应用于新冠患者以及是否能改善新冠患者预后，目前的临床试验结果并不一致。有研究显示，胸腺肽可以激活 T 细胞并防止新冠患者中可能出现的淋巴细胞减少，且在使用糖皮质激素前使用胸腺肽可防止糖皮质激素诱导的胸腺细胞死亡[9, 10]。
也有研究认为，胸腺肽对新冠病毒清除及恢复新冠患者中 CD4 及 CD8+ T 细胞并无显著作用[11]。甚至有研究显示，在重症新冠患者中使用胸腺肽会降低患者的康复率[12]。
2020 年 2 月 14 日，国家卫生健康委员会及国家中医药管理局联合发布《关于印发新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案（试行 第二版）》，通知中曾将胸腺肽纳入指南，但在之后的指南中移除。
「这和我们对疾病处于什么阶段的认知有关。像新冠这样的突发传染性疾病，我们的认知是慢慢建立起来的。」邱明起（化名）曾是较早支援新冠治疗的一批医护，在抗击疫情期间，医疗队全体人员每周会进行 2 次胸腺肽药物的注射，「使用合适剂量的药物治疗（预防），可以对人群产生积极作用。而且在当时的阶段，这也确实符合治疗要求。」
药剂科医生丛波（化名）部分认同这样的观点：「辅助治疗和预防要区分看，不同阶段用法也要区分看，但用药剂量应该是不变的关注重点。」
丛波曾作做过一项数据统计，「据我统计，目前的不良反应数据和病例暂时没有超出严重事故的范畴。临床上，对所有人群无差别大剂量的不合理应用才是问题的根源。比如很多医生会习惯对老年人急性感染开具这一类辅助用药，但反而造成急性的过敏反应。」在丁香园论坛，有药剂师称这一类医师为「胸腺医郎」。
从一个药，看一类药
和胸腺肽类似的用药问题，此前也出现在「保肝药」身上。某肝病领域专家介绍，他曾碰到过的极端案例，当地医院给患者同时使用了 10 余种保肝药。
「可能有一些医生觉得，我联合多用一两种保肝药，病人的肝损伤能好的更快，但实际上这种观点目前是没有循证证据支持的。」
在一项对院内保肝药处方的评价论文显示，该院的 794 张保肝药处方，有近一半 362 张处方诊断不全，无相关肝病诊断。432 张处方中，诊断不明确的有 247 例，其中 226 例被诊断为肝功能异常，12 例为转氨酶升高，9 例诊断为肝功能不全。
「确实有一些医生没有按照指南或者专家共识给出的方案或建议来执行，更多的是按照科室里、上级医生或者自己的经验和习惯去开药。这是一个根深蒂固的问题，需要对医生进行规范的培训，医院也应该建立相应的监管制度。」北京一位感染科医生评价道，「最基本的，没有相关肝病诊断的病例，不应该能够开出保肝药，这个通过医院系统的建设应该能够实现。」
邱明起觉得，这次药监局出具的黑框警告传达了一种信号，「很多习以为常的药物使用习惯，正在慢慢被重视。」
近年来，针对保肝药等辅助用药的监管逐渐提上日程。2021 年 8 月，国家卫生健康委办公厅发布了《国家卫生健康委办公厅关于印发国家重点监控合理用药药品目录调整工作规程的通知》[13]，将临床使用不合理问题较多、使用金额异常偏高的药物纳入目录管理，并重点关注辅助用药。
图源：参考文献[13]
而早在 2019 年，胸腺五肽已被纳入第一批国家重点监控合理用药药品目录[14]。随着政府监管的不断细化，药品滥用问题能逐步得到解决。
图源：参考文献[14]
此前，针对保肝药等辅助用药使用问题，一位肝病领域专家认为，如何规范临床用药，应从指南和专家共识做起。「尽管目前在这个领域里，循证证据相对来说还比较缺乏，但我们在指南和专家共识的制定中，应该去思考如何引导规范的用药。」
邱明起则补充道，指南完善到治疗环节中间存在滞空时间，有时候政策管理/指导是更直接的手段。邱明起说自己所在的医院现已几乎不怎么开具此类药物，一个是因为药物适应症和合规使用，另一个原因则是医保 DRGs 控费严管等问题，「用药维度的管控存在阵痛期，有时候感觉自己开药受到很多限制，决策维度没有以前那么高。不过从长期来看，应该是件好事。」
致谢：本文经海南医学院附属儋州市人民医院感染科副主任医师 王生成 专业审核
策划：carollero｜监制：gyouza
题图来源：视觉中国
参考资料：
1. 国家药品监督管理局. 国家药监局关于修订胸腺肽注射剂说明书的公告（2023年第3号）. 2023 Jan 9, 2023 [cited 2023 Feb 21]; Available from: https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/ggtg/ypshmshxdgg/20230109101705181.html.
2. Hannappel, E. and T. Huff, The thymosins. Prothymosin alpha, parathymosin, and beta-thymosins: structure and function. Vitam Horm, 2003. 66: p. 257-96.
3. Dominari, A., et al., Thymosin alpha 1: A comprehensive review of the literature. World J Virol, 2020. 9(5): p. 67-78.
4. Naylor, P.H., et al., Immunopharmacology of thymosin alpha1 and cytokine synergy. Ann N Y Acad Sci, 2007. 1112: p. 235-44.
5. Zadaxin (Thymalfasin): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. 2009; Available from: https://www.rxlist.com/zadaxin-drug.htm#description.
6. 药品不良反应信息通报（第41期） 关注胸腺肽注射剂的严重过敏反应. Oct 25, 2011 [cited 2023 Feb 21]; Available from: https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/yjjsh/ypblfytb/20111025084001803.html.
7. 胸腺肽注射液. Available from: UpToDate=胸腺肽.
8. Ancell, C.D., J. Phipps, and L. Young, Thymosin alpha-1. Am J Health Syst Pharm, 2001. 58(10): p. 879-85; quiz 886-8.
9. Yu, K., et al., Dysregulated adaptive immune response contributes to severe COVID-19. Cell Res, 2020. 30(9): p. 814-816.
10. Zhang, L. and Y. Liu, Potential interventions for novel coronavirus in China: A systematic review. J Med Virol, 2020. 92(5): p. 479-490.
11. Wang, Z., et al., Thymosin Alpha-1 Has no Beneficial Effect on Restoring CD4+ and CD8+ T Lymphocyte Counts in COVID-19 Patients. Front Immunol, 2021. 12: p. 568789.
12. Liu, J., et al., Efficacy of Thymosin Alpha 1 in the Treatment of COVID-19: A Multicenter Cohort Study. Front Immunol, 2021. 12: p. 673693.
13. 国家卫生健康委办公厅. 国家卫生健康委办公厅关于印发国家重点监控合理用药药品目录调整工作规程的通知. 2021 Aug 30, 2021 [cited 2023 Feb 21]; Available from: 国家卫生健康委办公厅关于印发国家重点监控合理用药药品目录调整工作规程的通知_医药管理_中国政府网.
14. 国家中医药局办公室. 关于印发第一批国家重点监控合理用药药品目录（化药及生物制品）的通知. 2019 Jun 11, 2019 [cited 2023 Feb 21]; Available from: http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/201907/d356ce8a4ba1461ca66c544724dffc5e.shtml