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医药界鼓掌欢呼!“革命性”的抗癌新药T-DXd是什么?

大维君
大维君
2022-06-08 09:13:28

这两天朋友圈里都刷T-DXd的药。

纽约Modi教授交流抗癌新药T-DXd,全称为"Trastuzumab Deruxtecan",过去称为DS-8201.对“HER2低表达”乳腺癌进行了三期临床研究,观众(以医生及制药圈人士为主)积极起立,掌声久久不散,甚而叫好,这一反应在专业会议中极其罕见。 因为这是第5次参加这样大规模的会议,所以在座的都很兴奋。因为这次他们看到了真正能治愈肿瘤的药物。这说明我们国家已经进入到一个新时代。这是什么原因呢? 上次人们如此兴奋似乎还停留在十年前免疫O药与K药的横空出世。

人们兴奋之处在于这一发现将直接改变乳腺癌临床分型及治疗标准。 这项成果为我们打开了一扇通往癌症免疫靶向领域的大门。在过去10年中,研究者们发现,通过使用新型抗体可以显着提高对抗原表位特异性识别的能力。这是一个革命性进步。 同时也证明下一代抗体偶联药物具有极大的潜力,使人们对这类药物能在更多肿瘤类型中取得突破性进展充满期待。

近来正是抗癌新药井喷式发展的时代,基本上每月都会有新药投放市场。 但也有人说这是”井喷式“,因为这些新药研发速度之快,几乎没有任何文献可以解释。那么,到底什么叫”井喷式创新“?又该如何看待这种现象? 近10余年来批准抗癌药100余种。 隔三岔五地冒出一种真正“革命性”的药或者治疗方案来,使人们格外激动。

他们的共性,就是推翻过去治疗肿瘤的计划,使无法变成现实,依靠自己的力量,使医生能够重新划分肿瘤的类别并加以治理。

伊马替尼是格列卫于2001年推出的世界上首个靶向癌症突变基因药物。 短短几年时间里,在肿瘤治疗领域取得了举世瞩目的成就,并迅速应用于临床各科疾病中。 身带BCR-ABL融合突变白血病病人五年生存率由高跃升至低!

数年之后, EGFR(吉非替尼),易瑞沙, ALK(克唑替尼),赛可瑞等靶向药物的问世又为肺癌靶向治疗打开了一个时代,并直接导致对非小细胞肺癌病人特别是肺腺癌进行基因常规检测。 但随着临床研究的不断深入,"突变"这个词逐渐为人们所遗忘。事实上,在大多数人眼中,肿瘤中存在着一种被称为"基因突变"的现象,这种情况在肺癌尤为突出。 具有上述变异的肺癌与其他肺癌不同。 有变异使用靶向药和没有变异使用化疗已成为一个新的准则。

2014年O药与K药的上市携手开创肿瘤免疫治疗的时代。 其最突出的两方面特征是泛癌种和可持续的疗效。 在这一背景下,T细胞介导的抗肿瘤作用被认为是未来最重要的肿瘤免疫治疗手段之一,但临床应用仍有许多挑战亟待解决。 许多受益病人获得长期存活, PD-L1蛋白表达量, MSI-H微卫星不稳定性,肿瘤突变负荷以及其他新型免疫肿瘤标记物开始被病人及医师所认识。

而CD19-CAR-T治疗技术的问世,为肿瘤新型细胞治疗时代的到来拉开了序幕,也使许多血液肿瘤患者命运为之一振。 这种全新的免疫调节技术让人们看到了希望。它为血液系统恶性肿瘤带来了新的曙光——一种可以有效抑制和消灭癌细胞并能治愈自身免疫系统疾病的方法。这个发现引起广泛关注。 实践证明,通过人工改造免疫细胞与癌症作斗争具有可行性,初试啼声的儿童白血病患者Emily已康复十年,跻身世界级网红行列。 较多靶点(如BCMA、Claudin18 .2等)和较多细胞治疗形式(如TCR-T、CAR-NK等)已得到临床研究证实或正在得到证实、突破不断涌现。

如今T-DXd问世也即将开创“HER2低表达”乳腺癌精准治疗新时代。

此类病人较多,约占乳腺癌病人总数的1/2.但过去临床中没有分开来进行鉴别。 随着肿瘤分子诊断技术的不断发展,T-DX(T2/T3)基因作为一种新型标记物被广泛应用于癌症筛查和早期发现中。近年来越来越多的研究表明。 T-DXd问世使这些病人成为新型精准治疗人群。

2)

HER2对于许多肿瘤细胞(包括部分乳腺癌细胞)的生长具有重要意义。 它参与调节许多与癌症发生发展相关的信号通路。 过去人们将乳腺癌患者按HER2蛋白在肿瘤中的表达情况简单地划分为“HER2阳性者“与“HER2阴性者”,阳性者约为1例,阴性者为1例。

由于HER2阳性者肿瘤生长依赖于该信号通路,科学家们研发出多种HER2靶向药(如曲妥珠单抗,帕妥珠单抗,恩美曲妥珠单抗,吡咯替尼和拉帕替尼),这些药物在HER2阳性者中总体疗效较好,而在HER2阴性者中疗效较差。

在这个被称为HER2阴性的乳腺癌患者中,实际上又可进一步细分成两种类型,一种类型中约氏真正意义上根本不存在HER2蛋白,属真正意义上的“阴性”,另一种类型中则有较多HER2蛋白表达,只不过表达量并不特别大。 这些人被称为假阳性或假阴性乳腺癌。那么什么叫真阴性乳腺癌?为什么会出现假阳性反应呢? 确切地说,他们就是“HER2表达量少”的乳腺癌。

乳腺癌患者在阅读其病理报告时可以看到HER2这一指标边有一个数,分4个档位,即0, 1, 2或3以上。 其中,”2“代表正常水平,”2“表示异常升高,”2“为较高水平,”1“则表示极低或低度阳性表达。 数字越大说明肿瘤中HER2蛋白的表达越丰富。

HER2在乳腺癌中表达量特别多(3以上及局部2以上)才称阳性;0, 1以上及其余2以上均归于阴性。 这就说明了一个道理:只有在肿瘤组织中存在着大量的非肿瘤性的正常细胞株,h ER2才能得以充分地发挥作用;否则,它就会成为癌细胞生长的抑制物。 但是实际上1+与2+,表示肿瘤细胞中存在着HER2的表达,而这些HER2与0,即根本没有表达,仍然存在着差异。

既然存在着差异,那么二者为何均统称HER2阴性? 在过去几十年里,HER2抑制剂已成为临床治疗癌症和心血管疾病中最重要的药物之一,但是这些药物通常具有不同程度的副作用。最近,一种新型的抗逆转录病毒疗法引起了广泛关注。 这在很大程度上由过去HER2靶向药反应所决定。

肿瘤分类一般与治疗方案关系密切。 但是在临床上,HER2阳性或阴性者却很少见,这是因为很多人对它没有足够认识。而这种情况又会影响到化疗疗效。那么究竟什么是HER2呢? 既往研究发现“HER2低表达”乳腺癌患者在使用HER2靶向药治疗时疗效欠佳,与未表达者大致相同。 因此历来这些“HER2低表达”乳腺癌,都划归为“HER2阴性”,其治疗手段相似。

通俗地讲,“HER2表达少”的乳腺癌患者此前未能受益于HER2靶向药。

这好比某人头发有点稀了、、、、、另一人光头发亮、、、理论上的确存在着差别、、、、一“头发少了”、一“没发了”、但是要是吵架薅了头发、、、、两个人也许没有什么差别、薅不出来什么了!

但是如今T-DXd却改变了这一结果,并发现其在“HER2低表达”的病人中同样有效,而忽然间这些病人与“无表达”的病人不同。

T-DXd像一位薅头发大师,只要脑袋上长出毛发都能薅出来,因此,“脑袋上长出几根毛发“,与“脑袋上没有毛发”,有着本质的不同。

此次发表的资料表明,“低表达HER2”乳腺癌病人应用T-Dxd后其疗效明显好于现行标准疗法——化疗。

总体中位无进展生存期由5.1月上升至9.9月,中位总生存期由16.8月上升至23.4月。

毋庸置疑,“HER2低表达”乳腺癌在后期会由于针对性地采取有效的治疗方法而成为一个特殊亚型。

伴随着“HER2低表达“理念的崛起,三阴性乳腺癌还会得到进一步的细分,在“HER2”低表达三阴性乳腺癌中,可考虑使用T-DXd这一新型HER2靶向药而不像其他病人那样仅有化疗这一种方案。

并将激素受体阳性乳腺癌进一步细分为“HER2低表达”者除常见内分泌药物, CDK4/6靶向药外, T-DXd亦可考虑。 本研究发现对于内分泌药物或CDK4/6靶向药耐药者T-DXd仍可能有效。 这意味着,如果能找到更高效的治疗方案,就有希望在不增加副作用和成本的情况下提高疗效。对于一些不能耐受化疗或放疗的晚期乳腺癌而言,这是一大福音。但如何做到? 医生们手中多了件好武器。 今后这类药物的联合应用是十分令人期待的。

3)

T-DXd属新型抗癌药的范畴,称为“抗体偶联药物",简称ADC。

此类药物具有识别肿瘤和杀灭细胞毒素的抗体两大关键成分。

毒素与抗体捆绑构成导弹系统。 当导弹接近目标时,它就会发出“嗡嗡”的声音;当弹头击中靶标时,它便发射出有毒物质,使靶组织受到损害。这就是着名的萨达姆式炸弹。 抗体为导航系统,毒素为炸药。 进入体内的抗体可特异识别肿瘤细胞并将毒性向肿瘤细胞周围释放和定向爆破以杀灭肿瘤细胞。

抗体偶联药物代表着抗癌药发展的重要潮流即“精准投放”。

杀灭肿瘤细胞容易,困难在于杀灭肿瘤细胞时不能杀灭正常细胞。 肿瘤细胞有两种状态:一种叫“活跃”,即肿瘤细胞能不断地繁殖和分裂;另一种叫“休眠”,也就是它不会再生长,死亡或分化了。这是两个极端。 药物进入人体以后,若仅是分布均匀,往往肿瘤细胞尚未被杀死,许多正常的细胞都不能被杀死,病人也无法承受。 这也是为什么化疗难以根治癌症的原因,因为总是有一些肿瘤细胞能比正常细胞更容易扛起来。

若有方法,能够特异地向肿瘤送毒药,使药物局部浓度达到较高水平,则可能使药物作用增强,而癌细胞被杀灭,正常细胞被降低。 而抗体与抗原特异性结合后,可以增强免疫功能,使其具有抗肿瘤作用。这样既可避免化疗带来的毒副作用和耐药性,又可降低患者痛苦,延长生存时间。这是为什么呢? 这是研制“抗体偶联药物”背后的逻辑。

T-DXd与HER2靶向抗体偶联。 在过去几年中,TDX已经成功地应用于癌症治疗领域。这种新开发的抗癌药物被称为"肿瘤疫苗".所谓肿瘤疫苗就是一种通过注射给药将癌细胞杀死的方法。 从字面上理解就是利用以肿瘤细胞为靶标的HER2抗体将大量毒素有针对性地投放在肿瘤细胞上从而达到精准杀伤的目的。

T-DXd并不首先吃蟹。

乳腺癌首次上市HER2抗体偶联药物名为恩美曲妥珠单抗,简称T-DM1,其作用对象为HER2阳性者。 随着对其作用机制和临床应用研究的深入,T-DM1已经成为治疗晚期及复发转移型乳腺癌的一个新选择。但目前市场上还没有一种产品能满足所有需要。 如今新一代T-DXd将适应人群极大拓展。

就乳腺癌而言,近来也有靶向TROP2的抗体偶联药物(Trodelvy)被批准用于TROP2阳性者三阴乳腺癌的治疗。

T-DXd成功治疗乳腺癌给人们带来无限想象。

一、抗体偶联药物实质为泛癌肿治疗药物只要在肿瘤中表达该靶点即可能受益(有时需合并)。 其次,抗体偶联药具有靶向性,能够选择性地抑制癌细胞增殖和转移,从而降低癌症死亡率。目前,抗体偶联药已成为抗肿瘤研究领域中最活跃的部分之一。最近几年。 T-DXd不只对乳腺癌有较好的治疗效果,对HER2阳性胃癌和肺癌已显示出治疗效果。 可想而知将来有更多的肿瘤在病理时检测HER2蛋白。

同样, Trop2靶向抗体偶联药物不仅适用于三阴乳腺癌,而且对Trop2阳性者如肺癌、膀胱癌亦见肯定疗效。

第二, T-DXd采用了一种新型抗体偶联药物技术平台。 更换靶点及抗体可能会生产出靶向其他癌症类型的新药。 因此,T-DXD为肿瘤治疗领域开辟了一条新途径。另外,它还提供了一种有效且廉价的方法来开发具有更多潜在应用前景的新型抗癌化合物。 例如,同一公司以HER3这一蛋白为靶标的新药HER3-DXd还被美国FDA赋予突破性疗法鉴定,可望为携带EGFR基因发生突变、而又已对靶向药/化疗产生耐药性的病人提供新的治疗方案。

科学和技术的发展,从来都是曲折的。 多年来,不少抗体偶联药物因技术不够成熟而以失败告终,不少企业灰心丧气,纷纷砍下有关科室及科研人员。 但是当T-DXd横空出世时,它却使人们重燃希望之火。 因为它不仅能解决抗体偶联药物研发过程中遇到的各种问题,还可以将抗体偶联药物与其他生物大分子如DNA、蛋白质等进行整合。 一夜间,从事抗体偶联药物研究的企业成为热门香饽饽。

但是不同抗体偶联药物在技术上存在较大差异,有待去临床验证。 “这是我对抗体偶联物研究现状的一个总结和反思,也是对未来发展方向的展望。”在接受记者采访时,王建民教授坦言自己最关心的还是抗体的质量问题。 究竟能不能做还要由数据来决定。

向T-DXd团队表示祝贺,同时向一切正在肿瘤新药研发道路上拼搏的人们表示敬意! 过去十年来,TDD/PD(即分子靶向治疗)领域取得了许多令人振奋的成绩:小细胞肺癌新辅助化疗方案已经成为一线标准;非霍奇金淋巴瘤药物研发进入临床前阶段……。 好消息一直在不断增加。我们离将更多的癌症转化为慢性病的时间越来越近。

向生命致敬!